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http://hdl.handle.net/11422/20059| Type: | Trabalho de conclusão de graduação |
| Title: | Avaliação de derivados de isoniazida como inibidores de mieloperoxidase |
| Author(s)/Inventor(s): | Quimas, João Victor Fernandes |
| Advisor: | Silva, Leandro Louback da |
| Abstract: | A enzima Mieloperoxidase (MPO) catalisa reações de oxidação a partir de compostos endógenos, reagindo com H 2 O 2 , produzindo ácidos halogenados, como o HOCl, espécie altamente reativa. Fisiologicamente, a MPO, presente em neutrófilos, atua na defesa inata contra infecções, porém os produtos da MPO, e sua presença, em diversos quadros patológicos, tem feito dela um importante alvo farmacológico para o tratamento de condições inflamatórias como: doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas e doenças imunomediadas. Este trabalho tem como objetivo investigar o perfil antioxidante direto e indireto, através da inibição da MPO, de uma série de derivados N-Acilidrazônicos (NAH) derivados da isoniazida (ISO), como candidatos a fármacos com perfil anti-inflamatório. O efeito sobre a atividade da MPO foi verificado em seus dois ciclos, sendo o ciclo peroxidase da MPO observado através da oxidação direta do substrato tetrametilbenzidina (TMB), na presença de H 2 O 2 , enquanto o ciclo de clorinação foi avaliado através da produção de HOCl, utilizado o método da taurina, na presença de H 2 O 2 e íon cloreto, resultando na formação de taurina cloroaminada (Cl-Tau). Homogeneizado de medula óssea de ratos foi empregado como fonte de MPO. A capacidade de sequestrar radicais livres foi verificada pelo método do 2,2-difenil-1-picrilhidrazil (DPPH). Derivados ativos foram avaliados quanto a sua capacidade de sequestrar Cl-Tau e reagir com TMB oxidado para melhor compreensão das suas atividades inibitórias. Parâmetros farmacocinéticos também foram preditos pelo programa SWISSADME. Os derivados LCSO11 e LCSO67 foram os mais ativos sobre o ciclo peroxidase, sendo LCSO67 o mais potente, e sua CI 50 menor que a da ISO (3,2 ± 1,2 e 2,4 ± 0,26 µM, respectivamente). LCSO02, LCSO11, LCSO13 LCSO66 e LSCO67 foram capazes de inibir o cliclo clorinação, sendo LCSO02 e LCSO13 mais potentes que a ISO (1,6 ± 0,5, 1,9 ± 0,13 e 3,8 ± 0,3 µM, respectivamente). Os derivados LCSO11, LCSO12 e LCSO67 foram capazes de sequestrar o radical livre DPPH, sendo LCSO67 o mais potente com CI 50 de 27,3 ± 1,4 µM). Estudos complementares mostraram que o derivado LCSO67 apresentou perfil de sequestro de TMB oxidado, assim como o derivado LCSO11 foi capaz de sequestrar Cl-Tau, de modo que a atividade inibitória observada para esses derivados está, ao menos em parte, superestimada. Os compostos avaliados para o perfil farmacocinético respeitaram a regra dos 5 de Lipinski. Foram descobertos compostos que são mais potentes que a isonizida em inibir o ciclo clorinação, LCSO02 e LCSO13. Além disso alguns derivados se mostraram bons antioxidantes atuando como sequestradores de espécies oxidantes, LCSO11, LCSO12 e LCSO67. Sendo assim, demonstra-se que a atividade da ISO sobre a MPO pode ser otimizada em seus derivados NAH. |
| Keywords: | Peroxidase Hidrazinas Farmacologia Anti-Inflamatórios Hydrazines Pharmacology Anti-inflammatory agents |
| Subject CNPq: | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA |
| Production unit: | Instituto de Ciências Farmacêuticas |
| Publisher: | Universidade Federal do Rio de Janeiro |
| Issue Date: | Mar-2020 |
| Publisher country: | Brasil |
| Language: | por |
| Right access: | Acesso Aberto |
| Citation: | QUIMAS, João Victor Fernandes. Avaliação de derivados de Isoniazida como inibidores de Mieloperoxidase. 2020. 61 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Curso de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Macaé, 2020. |
| Appears in Collections: | Farmácia |
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