Triagem virtual na busca por produtos naturais inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase de Sporothrix schenckii

Souza, Iara Garcia Miller de

Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/11422/20514

Type:	Trabalho de conclusão de graduação
Title:	Triagem virtual na busca por produtos naturais inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase de Sporothrix schenckii
Author(s)/Inventor(s):	Souza, Iara Garcia Miller de
Advisor:	Abreu, Paula Alvarez
Abstract:	A esporotricose é a infecção fúngica subcutânea hiperendêmica no Brasil, podendo ser considerada uma doença negligenciada. Também pode se apresentar na forma linfocutânea e na forma disseminada. Ela é causada principalmente por Sporothrix schenckii e S. brasiliensis, fungos termodimórficos de transmissão sapronótica ou zoonótica, respectivamente. O seu tratamento farmacológico longo e caro e na esporotricose felina há o alto risco de transmissão gato-cuidador. As estatinas são empregadas no controle de dislipidemias e colesterol através da inibição da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A Redutase (HMGR) e observou-se ação antifúngica in vitro para cepas de Sporotrhix spp. (BRILHANTE et al., 2020). Assim, a busca por inibidores da SsHMGR a partir das estatinas usando modelagem molecular pode contribuir para novos fármacos para o tratamento da esporotricose. Identificar potenciais inibidores da HMGR de Sporothrix schenckii (SsHMGR) através da triagem virtual baseada no farmacóforo e no receptor e avaliar as propriedades farmacocinéticas e toxicológicas in silico. A estrutura tridimensional da SsHMGR foi construída por modelagem comparativa no SWISS-MODEL e validada pela análise do gráfico de Ramachandran no PROCHECK e nos servidores SAVEs e Prosa. A validação do método de docking foi feita pelo redocking das estatinas na estrutura cristalográfica HMGR de H. sapiens. O modelo de farmacofórico foi construído no servidor Pharmit e a triagem virtual realizada nos bancos de dados Nubbe. As moléculas que respeitaram o farmacóforo tiveram propriedades farmacocinéticas e toxicológicas avaliadas nos servidores FAF-DRUGS4, pkCSM e Osiris Property Explorer. Para a construção dos modelos, o molde usado foi o cristal PDB:2Q1L da HMGR de Homo sapiens com percentual de identidade acima de 50% e de cobertura de 33%. O desvio médio quadrado (RMSD) da sobreposição entre o molde e os modelo foi de 0,26 Å. O modelo apresentou mais de 90% de resíduos nas regiões favoráveis do gráfico de Ramachandran, pela análise do Verify 3D o modelo teve 88,53% resíduos de aminoácidos com pontuação 0,2 e energia global (score-Z) DE -9,13. Os redocking das estatinas apresentaram RMSD de 0.969 a 1.688 Å e energias de ligação teórica de -9.4 a -7.0 kcal/mol. Tanto o modelo quanto a metodologia de docking foram validados. A atorvastatina foi o inibidor escolhido para a construção do modelo farmacofórico por conservar no modelo, interações importantes observadas também nas estruturas cristalográficas e na literatura. As interações hidrofóbicas com os resíduos de Leu1186 e/ou Val895 e ligação de hidrogênio com Ser1020, Lys1071, Asn 1091 se conservaram nas enzimas fúngicas e humana, sendo consideradas no modelo farmacofórico. A triagem virtual no Nubbe identificou inicialmente 10.047 possíveis inibidores da SsHMGR, após filtragem no servidor FAF-Drugs 4 sobraram 973, das quais 110 moléculas foram submetidas a uma inspeção visual. As 6 moléculas que respeitaram o farmacóforo tiveram propriedades farmacocinéticas e toxicológicas e interações, destas 4 apresentaram perfil farmacocinético e toxicológico teórico promissor. O modelo construído é adequado para propor novos antifúngicos para o combate da esporotricose. A triagem identificou quatro produtos naturais como potenciais inibidores da SsHMGR.
Keywords:	Química farmacêutica Desenho de fármacos Micologia Esporotricose Chemistry, pharmaceutical Drug design Mycology Sporotrichosis
Subject CNPq:	CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
Production unit:	Instituto de Ciências Farmacêuticas
Publisher:	Universidade Federal do Rio de Janeiro
Issue Date:	21-Dec-2022
Publisher country:	Brasil
Language:	por
Right access:	Acesso Aberto
Citation:	SOUZA, Iara Garcia Miller de. Triagem virtual na busca por produtos naturais inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase de Sporothrix schenckii. 2022. 82 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – Instituto de Ciências Farmacêuticas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Macaé, 2022.
Appears in Collections:	Farmácia

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